1935年，Hans Krebs提出了著名的三羧酸循環(huán)（TCA），指出了谷氨酰胺代謝在動物體內(nèi)的重要性。隨后的研究表明，谷氨酰胺在正常細胞和癌細胞的生長中發(fā)揮著重要作用。

鑒于谷氨酰胺在能量產(chǎn)生和大分子合成中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，針對谷氨酰胺開發(fā)的相關(guān)藥物在抑制腫瘤方面具有巨大潛力。接下來我們將介紹谷氨酰胺的生理作用以及抑制劑的臨床進展。

谷氨酰胺代謝

血液中高水平的谷氨酰胺提供了現(xiàn)成的碳源和氮源，以支持癌細胞的生物合成、能量代謝和體內(nèi)平衡，從而促進腫瘤生長。

谷氨酰胺將準轉(zhuǎn)運蛋白 SLC1A5（溶質(zhì)載體家族 1 中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白成員 5）遞送至細胞。

在營養(yǎng)缺乏的條件下，癌細胞可以通過分解大分子來獲取谷氨酰胺。
Oncogene RAS 促進胞飲作用，在胞飲作用中，癌細胞去除細胞外蛋白質(zhì)并將其分解為氨基酸，為癌細胞提供營養(yǎng)。

癌細胞吸收大量葡萄糖，但大部分碳源通過有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，而不是用于TCA循環(huán)。

過度激活 PI3K、Akt、mTOR、KRAS 基因或 MYC 通路的腫瘤細胞通過谷氨酰胺酶 (GLUD) 或轉(zhuǎn)氨酶的催化，刺激谷氨酸代謝產(chǎn)生 α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸進入三羧酸（TCA）循環(huán)，可為細胞提供能量。

核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)中谷氨酰胺的合成

谷氨酰胺可作為細胞生長和分裂過程中生物合成的原料。谷氨酰胺中的碳可用于氨基酸和脂肪酸的合成，谷氨酰胺中的氮直接作用于嘌呤和嘧啶的生物合成。

核酸合成

TCA循環(huán)和氨基轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的天冬氨酸是嘌呤和嘧啶合成的關(guān)鍵碳源。缺乏谷氨酰胺的癌細胞將在細胞周期中停滯，并且不能通過 TCA 環(huán)狀中間體（例如草酰乙酸）用于核酸合成。然而，補充外源核苷酸或天冬氨酸可以緩解谷氨酰胺缺乏引起的細胞周期停滯。

此外，谷氨酰胺依賴性 mTOR 信號可以激活氨基甲酰磷酸合酶 2、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰天冬氨酸脫水酶 (CAD)。并催化谷氨酰胺衍生的氮進入嘧啶前體合成。

脂質(zhì)合成

谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS或GLS2）催化生成谷氨酰胺酶，再經(jīng)谷氨酰胺酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶催化生成α-酮戊二酸。 α-酮戊二酸通過催化乙酰輔酶A的反向生成，可用于直接脂質(zhì)合成。

蛋白質(zhì)合成

除了谷氨酰胺中的碳用于氨基酸合成外，谷氨酰胺還在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。谷氨酰胺的缺乏會導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)不正確。

谷氨酰胺可由尿苷二磷酸乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）合成。 UDP-GlcNAc是β-O-乙酰轉(zhuǎn)移酶(OGT)的底物，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊中發(fā)揮重要作用。

GCN2 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域片段，與組氨酸 -tRNA 合酶類似。谷氨酰胺和組氨酸-tRNA 合成酶的結(jié)合會抑制 GCN2 酶的活性。后者在綜合應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用。

谷氨酰胺和自噬

自噬與谷氨酰胺的關(guān)系錯綜復(fù)雜，這也體現(xiàn)在自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

腫瘤中自噬最矛盾的是：在某些情況下，它會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，并通過抑制氧化應(yīng)激來抑制腫瘤的發(fā)展。自噬還可以通過促進胞飲作用和抑制 p53 等應(yīng)激途徑支持癌細胞的生存。

谷氨酰胺抑制GCN2的激活和綜合應(yīng)激。谷氨酰胺產(chǎn)生的氨可以通過自分泌和旁分泌方式促進自噬的發(fā)展。

ROS可以誘導(dǎo)自噬作為應(yīng)激反應(yīng)，但會被谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽和NADPH中和。谷氨酰胺還可以間接刺激 mTOR，進而通過復(fù)雜的機制抑制自噬。

谷氨酰胺和活性氧

活性氧（ROS）介導(dǎo)的細胞信號在一定的生理水平下可以促進腫瘤的發(fā)展，但當(dāng)水平過高時，活性氧會對細胞內(nèi)的大分子造成很大的損傷。 ROS 通過多種方式產(chǎn)生，其中線粒體電子傳遞鏈會產(chǎn)生超氧 (O2?) 陰離子。

腫瘤可以通過谷氨酰胺代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)物來控制ROS的水平，防止高水平的ROS引起染色體不穩(wěn)定。其中，谷氨酰胺控制活性氧最重要的途徑是谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽是一種可用于中和過氧自由基的三肽。

谷氨酰胺還可以通過 NADPH 影響活性氧的平衡。谷氨酰胺經(jīng)過一系列反應(yīng)產(chǎn)生的蘋果酸，在蘋果酸酶的催化下生成NADPH，用于調(diào)節(jié)ROS的平衡。

谷氨酰胺酶抑制劑的臨床

腫瘤細胞對谷氨酰胺代謝的依賴性使其成為潛在的抗癌靶點。許多谷氨酰胺代謝的化合物，從最初的轉(zhuǎn)運到隨后轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，已成為研究熱點。

盡管大多數(shù)仍處于臨床前“工具合成"階段或受到化合物毒性的限制，但谷氨酰胺酶變構(gòu)抑制劑（GLS）已在臨床前癌癥模型中顯示出巨大潛力。一種非常活躍的化合物CB-839，已進入臨床試驗。

人體內(nèi)的谷氨酰胺酶主要有兩種類型：腎型谷氨酰胺酶（GLS）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2）。

腫瘤細胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS），GLS2主要作用于非癌細胞，催化谷氨酰胺的代謝。

谷氨酰胺在能量合成、大分子合成、GLS2激活、活性氧平衡等細胞功能中的多效作用使得GLS抑制劑在聯(lián)合治療中發(fā)揮協(xié)同作用。

谷氨酰胺酶基因的抑制可以阻止上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化。此步驟是腫瘤細胞侵襲和最終轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。因此，預(yù)防轉(zhuǎn)移可能是GLS抑制劑在與抑制谷氨酰胺代謝的聯(lián)合治療中發(fā)揮抗癌作用的重要作用。

如今，腫瘤免疫也成為最有前途的治療方法，例如通過阻斷免疫檢查點PD抗體或使用工程嵌合抗原受體（CAR）T細胞。

這些方法需要免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用，體內(nèi)的代謝抑制劑也可能廣泛影響免疫功能。最近的研究表明，免疫細胞與癌細胞競爭葡萄糖，谷氨酰胺也可能具有類似的機制。

事實上，谷氨酰胺代謝在T細胞的激活和CD4+T細胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

谷氨酰胺對于癌癥殺傷 T 細胞的激活過程至關(guān)重要。通過阻斷癌細胞內(nèi)的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸的含量，增強免疫細胞的殺傷作用。

結(jié)論

九十年前，瓦爾堡發(fā)現(xiàn)許多動物和人類腫瘤對葡萄糖有非常高的親和力，將大量葡萄糖分解成乳酸。他還指出，癌癥是由代謝變化和線粒體功能喪失引起的。

人們重新發(fā)現(xiàn)了線粒體生理氧化功能對于癌癥的重要性。而且谷氨酰胺在腫瘤細胞的生長中也發(fā)揮著重要作用。這些武斷的觀點在過去的幾十年里已經(jīng)被取代和完善。

谷氨酰胺在細胞功能中的多效性作用，如能量合成、大分子合成、mTOR 激活和活性氧平衡。

腫瘤細胞過度激活腎谷氨酰胺酶（GLS），而正常細胞催化谷氨酰胺代謝的是肝谷氨酰胺酶（GLS2）。臨床上有可能選擇性開發(fā)GLS抑制劑。

靶向抑制某些癌基因使腫瘤細胞對谷氨酰胺產(chǎn)生依賴，因此靶向抑制劑與谷氨酰胺代謝相結(jié)合具有合成致死作用。

由于腫瘤發(fā)病機制的復(fù)雜性，谷氨酰胺在人體內(nèi)的生理機制尚不清楚。例如，13年清華大學(xué)施一公教授指出，谷氨酰胺代謝的主要作用是利用生成的胺來對抗腫瘤的酸性環(huán)境。因此，GLS抑制劑與其他靶點的聯(lián)合應(yīng)用已成為發(fā)展趨勢。